Con đường tín hiệu insulin đã được khám phá từ nhiều thập kỉ trước, và từ đó hầu như không có thêm nhân tố điều hòa quan trọng nào được phát hiện thêm. Tuy nhiên, bất chấp điều đó, nhóm của Hongtao Yu (tác giả chính của nghiên cứu, chuyên gia dược học tại UT Southwestern, đồng thời là nhà nghiên cứu tại viện Y khoa Howard Hughes_HHMI) đã tìm ra một nhân tố điều hòa mới trong con đường tín hiệu tế bào quan trọng này.
Nghiên cứu vừa mới được công bố trên tạp chí Cell, ngày 30/06/2016. Trong nghiên cứu này, ba protein “spindle checkpoint” trong cơ chế phân bào MAD2, BUBR1 và p31comet được phát hiện đóng vai trò trung tâm trong một cơ chế khác, cơ chế điều hòa tín hiệu insulin (Hình 1). Ba protein này vốn được biết là đóng vai trò quan trọng trong điều hòa sự phân ly của các NST (nhiễm sắc thể), giúp sự phân chia NST đúng về mặt thời gian. Nếu sự phân li diễn ra không đúng thời điểm, số lượng NST cũng sẽ không đúng (gây nên dị bội thể), thường xuất hiện ở những tế bào ung thư.
Hình: Các protein kiểm soát sự chính xác về thời gian trong phân chia NST cũng đóng vai trò quan trọng trong điều hòa tín hiệu insulin; từ đó vẽ ra liên kết giữa sự ổn định NST và sự biến dưỡng. Cụ thể, MAD2 và BUBR1 ngăn chặn sự phân li sớm của NST. p31comet (protein ức chế MAD2) gây bất hoạt điểm kiểm soát và phân li NST vào thời điểm thích hợp. Những con chuột bị knockout gene p31comet bị giảm glycogen gan và chết sớm sau khi sinh. Khiếm khuyết p31comet chuyên biệt tại gan tạo ra kiểu hình kháng insulin, hyperinsulinemia, không dung nạp glucose, cao đường huyết và giảm khả năng gắn màng của thụ thể insulin. MAD2 gắn trực tiếp vào thụ thể insulin và làm dễ quá trình huy động phụ thuộc BUBR1 của clathrin adaptor AP2 tới thụ thể insulin. p31comet khóa tương tác the MAD2-BUBR1 và ngăn cản quá trình nội nhập bào tự phát phụ thuộc clathrin của thụ thể insulin. Thiếu hụt BUBR1 giúp cải thiện sự nhạy cảm với insulin ở chuột. Suy kiệt BUBR1 ở tế bào gan hoặc biểu hiện của thụ thể insulin liên kết yếu với MAD2 ức chế kiểu hình gây ra bởi khiếm khuyết p31comet.
Phòng thí nghiệm của Yu đã nghiên cứu kiểm soát các protein “spindle checkpoint” trong phân bào hơn một thập kỉ nay. Các nghiên cứu được thực hiện trên chuột thí nghiệm khuyết p31comet, một trong 3 protein “spindle checkpoint” trong gan. Các nhà nghiên cứu hi vọng những con chuột này là mô hình tiềm năng cho dị bội thể và ung thư, nhưng thay vào đó, chúng lại mắc đái tháo đường. Trong những nghiên cứu xa hơn, họ phát hiện ra rằng ba protein trên dường như cũng tác động đến quá trình biến dưỡng, đặc biệt thông qua ảnh hưởng của chúng lên thụ thể insulin. Chuột thiếu p31comet ở gan không thể duy trì các thụ thể insulin trên bề mặt tế bào, do quá trình nội nhập bào chưa hoàn chỉnh.
Nghiên cứu của Yu đưa ra minh chứng rằng một protein chủ chốt trong một quá trình sinh học quan trọng (phân bào) có thể kiểm soát một quá trình sinh học khác (con đường tín hiệu insulin). Những tương tác phân tử tương tự giữa những protein này thường được sử dụng trong cả hai trường hợp, với sự tương đồng đáng kể về cơ chế. Yu nói thêm rằng, phát hiện này có ý nghĩa trong việc giải mã nền móng phân tử của bệnh đái tháo đường type 2 (insulin được sản xuất nhưng cơ thể không đáp ứng với insulin bởi nhiều nguyên nhân hiện vẫn đang được tích cực điều tra).
Cũng theo Yu, những nghiên cứu trong tương lai sẽ tập trung khám phá rằng liệu quá trình nội nhập bào của các thụ thể insulin chưa hoàn chỉnh ở những con chuột p31comet có góp phần vào sự kháng insulin ở những bệnh nhân đái tháo đường type 2.
Trương Châu Nhật dịch
Theo UT Southwestern Medical Center
