Vào ngày 07/10/2024, Hội đồng Nobel tại Viện Karolinska (Thuỵ Điển) đã vịnh trao tặng giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học năm 2024 cho hai nhà sinh học người Mỹ là Victor Ambros và Gary Ruvkun cho phát hiện về microRNA và vai trò của chúng trong điều hoà biểu hiện gen sau phiên mã.
Tầm quan trọng của sự điều hoà biểu hiện gen
Như đã biết, thông tin di truyền được lưu giữ trong DNA của các loài sinh vật được phiên mã thành mRNA rồi sau đó được dùng làm khuôn để dịch mã thành các phân tử protein. Các cơ quan và mô của chúng ta bao gồm nhiều loại tế bào khác nhau, tất cả đều có thông tin di truyền giống hệt nhau được lưu trữ trong DNA của chúng. Tuy nhiên, các tế bào khác nhau này biểu hiện các bộ protein riêng biệt. Làm thế nào điều này có thể xảy ra? Câu trả lời nằm ở sự điều hòa chính xác hoạt động của gen để chỉ có bộ gen chính xác hoạt động trong từng loại tế bào cụ thể. Ví dụ, điều này cho phép các tế bào cơ, tế bào ruột và các loại tế bào thần kinh khác nhau thực hiện các chức năng chuyên biệt của chúng. Ngoài ra, hoạt động của gen phải được điều chỉnh liên tục để thích ứng các chức năng của tế bào với các điều kiện thay đổi trong cơ thể và môi trường của chúng ta. Nếu quá trình điều hòa gen bị sai lệch, nó có thể dẫn đến các bệnh nghiêm trọng như ung thư, tiểu đường hoặc tự miễn dịch. Do đó, hiểu được sự điều hòa hoạt động của gen đã là một mục tiêu quan trọng trong nhiều thập kỷ.
Vào những năm 1960, người ta đã chứng minh rằng các protein chuyên biệt, được gọi là các yếu tố phiên mã, có thể liên kết với các vùng đặc hiệu trong DNA và kiểm soát luồng thông tin di truyền bằng cách xác định mRNA nào được sản xuất. Kể từ đó, hàng nghìn yếu tố phiên mã đã được xác định và trong một thời gian dài, và người ta tin rằng các nguyên tắc chính của sự điều hòa gen đã được giải quyết. Tuy nhiên, vào năm 1993, hai nhà khoa học đạt giải Nobel năm nay đã công bố những phát hiện bất ngờ mô tả một cấp độ điều hòa gen mới, hóa ra lại có ý nghĩa rất lớn và được bảo tồn trong suốt quá trình tiến hóa.
Nghiên cứu trên loài giun nhỏ bé tạo nên bước đột phát lớn lao
Vào cuối những năm 1980, Victor Ambros và Gary Ruvkun nghiên cứu một loài giun tròn Caenorhabditis elegans và nhận thấy rằng tuy kích thước cơ thể nhỏ bé, chúng vẫn sở hữu nhiều loại tế bào chuyên biệt như tế bào thần kinh và cơ cũng được tìm thấy ở các loài động vật lớn hơn, phức tạp hơn, khiến nó trở thành một mô hình hữu ích để nghiên cứu cách các mô phát triển và trưởng thành ở các sinh vật đa bào. Họ đã nghiên cứu hai dòng giun đột biến, lin-4 và lin-14, biểu hiện các khiếm khuyết về thời điểm kích hoạt các chương trình di truyền trong quá trình phát triển. Ambros trước đó đã chỉ ra rằng gen lin-4 dường như là một chất điều hòa âm tính của gen lin-14. Tuy nhiên, hoạt động của lin-14 bị chặn lại như thế nào vẫn chưa được sáng tỏ. Ambros và Ruvkun bị hấp dẫn bởi những đột biến này và mối quan hệ tiềm ẩn của chúng và bắt đầu giải quyết những câu hỏi này.
Victor Ambros đã phân tích đột biến lin-4 và phát hiện lin-4 tạo ra một phân tử RNA ngắn bất thường, không có mã để sản xuất protein, nhưng chịu trách nhiệm ức chế lin-14. Đồng thời, Gary Ruvkun đã nghiên cứu quá trình điều hòa gen lin-14 và chỉ ra rằng không phải quá trình phiên mã mRNA lin-14 bị ức chế bởi lin-4, mà sự điều hoà dường như xảy ra sau đó, dẫn đến không thể tạo thành protein lin-14. Các thí nghiệm cũng tiết lộ một phân đoạn trong mRNA lin-14 cần thiết để ức chế nó bởi lin-4. Trình tự lin-4 ngắn khớp với các trình tự bổ sung trong phân đoạn quan trọng của mRNA lin-14. Ambros và Ruvkun đã thực hiện thêm các thí nghiệm cho thấy microRNA lin-4 tắt biểu hiện lin-14 bằng cách liên kết với các trình tự bổ sung trong mRNA của nó, ngăn chặn quá trình sản xuất protein lin-14. Một nguyên tắc mới về quy định gen, được trung gian bởi một loại RNA chưa từng biết đến trước đây, microRNA, đã được phát hiện! Các kết quả đã được công bố vào năm 1993 trong hai bài báo trên tạp chí Cell.
Mặc dù các kết quả rất thú vị, nhưng cơ chế điều hòa gen bất thường được coi là một đặc điểm riêng biệt của C. elegans, có khả năng không liên quan đến con người và các loài động vật phức tạp khác. Nhận thức đó đã thay đổi vào năm 2000 khi nhóm nghiên cứu của Ruvkun công bố khám phá của họ về một microRNA khác, được mã hóa bởi gen let-7. Không giống như lin-4, gen let-7 được bảo tồn cao và hiện diện trong toàn bộ giới động vật. Bài báo đã gây được sự quan tâm lớn và trong những năm tiếp theo, hàng trăm microRNA khác nhau đã được xác định. Ngày nay, chúng ta biết rằng có hơn một nghìn gen cho các microRNA khác nhau ở người và việc điều hòa gen bằng microRNA là phổ biến trong các sinh vật đa bào.
Ngoài việc lập bản đồ các microRNA mới, các thí nghiệm của một số nhóm nghiên cứu đã làm sáng tỏ cơ chế về cách microRNA được sản xuất và đưa đến các trình tự mục tiêu bổ sung trong mRNA được điều hòa. Sự liên kết của microRNA dẫn đến ức chế tổng hợp protein hoặc phân hủy mRNA. Điều thú vị là một microRNA đơn lẻ có thể điều hòa biểu hiện của nhiều gen khác nhau và ngược lại, một gen đơn lẻ có thể được điều hòa bởi nhiều microRNA, do đó phối hợp và tinh chỉnh toàn bộ mạng lưới gen.
Nhỏ nhưng có võ
Quá trình điều hòa gen bằng microRNA, lần đầu tiên được Ambros và Ruvkun phát hiện, đã diễn ra trong hàng trăm triệu năm. Cơ chế này đã thúc đẩy quá trình tiến hóa của các sinh vật ngày càng phức tạp. Các nghiên cứu di truyền sau đó đã chỉ ra rằng tế bào và mô sẽ không phát triển bình thường nếu không có microRNA. Quá trình điều hòa bất thường của microRNA có thể góp phần gây ung thư và các đột biến trong gen mã hóa cho microRNA có thể gây ra các tình trạng như mất thính lực bẩm sinh, rối loạn mắt và xương. Đột biến ở một trong những protein cần thiết cho quá trình sản xuất microRNA dẫn đến hội chứng DICER1, một hội chứng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng liên quan đến ung thư ở nhiều cơ quan và mô khác nhau.
Khám phá quan trọng của Ambros và Ruvkun ở loài giun nhỏ C. elegans đã vén bức màn một cho câu hỏi về quá trình điều hòa gen, một trong những quá trình sinh học quan trọng nhất ở mọi dạng sống phức tạp.
Bài viết gốc tại: Nobel Physiology or Medicine 2024
Lược dịch bởi Đ.K.
